Научное исследование лечения эпилептических приступов при синдроме Ангельмана: исследование серии случаев из клиники синдрома Ангельмана при больнице общего профиля Массачусетса

Элиас А. Шаая, Оливия Р. Грокотт, Оливия Лэйнг, Рональд Л. Тиберт ⁎
Клиника синдрома Ангельмана, отделение неврологии, Массачусетская больница общего профиля, Бостон, Массачусетс, США


Первоисточникhttps://www.epilepsybehavior.com/article/S1525-5050(16)30052-X/fulltext

Аннотация

Эпилепсия является общей характерной особенностью синдрома Ангельмана (~ 80–90%) с наиболее распространенными типами приступов, включая миоклонические, атонические, атипичные абсансы, фокальные и генерализованные тонико-клонические. Типы приступов схожи среди различных генетических подтипов, но эпилепсия у лиц с материнскими делециями встречается чаще и более стойкая к лечению. Лечение классическими противоэпилептическими препаратами, такими как вальпроевая кислота и клоназепам, эффективно, но эти препараты, как правило, имеют менее благоприятные профили побочных эффектов при синдроме Ангельмана по сравнению с новыми лекарствами. Это исследование было направлено на оценку использования новейших противоэпилептических препаратов у людей с синдромом Ангельмана, наблюдавшихся в клинике СА при Массачусетской больнице общего профиля. Многие из участников этого исследования получали терапию вальпроевой кислотой до первоначальной оценки и демонстрировали усиление тремора, снижение баланса и/или регресс двигательных навыков, которые исчезли после постепенного снижения этого медикамента. Новые противоэпилептические препараты, такие как леветирацетам, ламотриджин и клобазам, и в меньшей степени топирамат, оказались таким же эффективным, если не более эффективным, чем вальпроевая кислота и клоназепам, но при этом имели более благоприятный профиль побочных эффектов. Лечение диетой с низким гликемическим индексом также обеспечивало эффективный контроль приступов с минимальными побочными эффектами. Большинство пациентов продолжали получать комбинированную терапию леветирацетамом, ламотриджином и клобазамом, являющимися наиболее часто используемыми лекарствами, что указывает на изменение тенденции по сравнению с предыдущими исследованиями.

1. Введение
Синдром Ангельмана (СА), впервые описанный в 1965 году, представляет собой генетическое заболевание, существенно влияющее на неврологическое развитие [1]. Синдром Ангельмана с частотой примерно 1 из 15 000 характеризуется атактической походкой, задержкой в ​​развитии, нарушением экспрессивной речи в большей степени, чем рецептивной, а также счастливым поведением и высокой распространенностью эпилепсии, [2]. Синдром вызван потерей функции наследуемого от матери гена UBE3A, который кодирует убиквитин протеинлигазу E3A [3–5]. Этот дефицит может возникать с помощью различных механизмов: материнская делеция хромосомы 15q11.2-13.1 (68–75%), мутации в гене UBE3A (UBE3A: 8–11%), однородительская дисомия (UPD: 2–7%) и дефект центра импринтинга(IC: 2–5%) [6,7]. Однако некоторый процент диагнозов ставится на основании клинических данных без выявленных генетических аномалий (10–20%) [6,7]. В этой группе у большинства, вероятно, есть синдром Ангельмана, который еще не диагностирован [8].
У большинства людей с СА (80–95%) в какой-то момент жизни разовьется генерализованная эпилепсия [7,9–12]. У 76% людей начало приступов наступает в возрасте 3 лет [11], судороги обычно проходят в период полового созревания, но могут вернуться в зрелом возрасте, затронув до 40% страдающих СА. [13]. Судороги могут иметь различную симптоматику [10,14,15], и наиболее частыми являются миоклонические, атипичные абсансы, генерализованные тонико-клонические и атонические припадки [7,9,11,16]. Кроме того, у 13–39% людей с эпилепсией были зарегистрированы фокальные судороги [7,16], а также редкие случаях инфантильные спазмы [17]. Различные противоэпилептические препараты (ПЭП) используются для лечения приступов у людей с СА и имеют разные результаты. Вальпроевая кислота и клоназепам, обычно используемые при СА, показали высокую эффективность [7] и были единственными противоэпилептическими препаратами широкого спектра действия, доступными до середины 1990-х годов. В большом исследовании на основе опроса 461 пациента с СА члены семьи сообщили, что леветирацетам и ламотриджин и, в меньшей степени, топирамат имели аналогичные показатели эффективности в сравнении с вальпроевой кислотой и клоназепамом с точки зрения контроля приступов, но с более благоприятными профилями побочных эффектов. Клобазам еще не был доступен в США на момент исследования, поэтому данных не было. Целью этого исследования было оценить показатели эффективности и профили побочных эффектов этих препаратов в большой категории детей и взрослых с СА, используя медицинские записи из Клиники синдрома Ангельмана при Массачусетской больнице общего профиля.

2. Методы
Мыретроспективно изучили медицинские карты детей и взрослых, наблюдавшихся в клинике MGH AS с 2008 по 2015 годы. Данные были проанализированы на предмет генетического подтипа субъектов, типов приступов, лечения приступов, включая дозировки лекарств и реакции на лечение. Субъекты были исключены, если у них не было подтвержденного генетического диагноза АС, у них были дополнительные генетические аномалии, они не находились на первичном лечении в клинике MGH AS или имели частые неэпилептические миоклонии, которые затрудняли оценку их истинной реакции на лекарства. Для обеспечения точности в исследование были включены только данные о терапии, инициированной или проводимой в нашей клинике. На момент проведения этого исследования в клинике MGH AS наблюдалось 153 человека с АС.
У семи из них был клинический диагноз без четкого молекулярного подтипа, а у семи были дополнительные генетические аномалии. Сорок девять человек были осмотрены только один раз, или их эпилепсию лечили в основном неврологи за пределами клиники, а у пяти была выраженная неэпилептическия миоклония. Таким образом, наша когортная группа сократилась до 85 человек. Некоторые субъекты были исключены только из расчетов средней дозировки вальпроевой кислоты (четыре), ламотриджина (две), леветирацетама (две), клобазама (одна), клоназепама (одна) и топирамида (одна), поскольку данные о их весе отсутствовали. Данные были собраны из записей о посещении клиники, написанных одним и тем же врачом в одном формате, что обеспечило согласованность. В записях о посещении клиники отмечалась эффективность и побочные эффекты после каждого изменения ПЭП. Данные об эффективности лекарств и побочных эффектах регистрировались с момента первого посещения клиники участником исследований до конца сбора данных 1 декабря 2015 года. Любая история о приеме субъектом ПЭП до своего первоначального посещения клиники также была проанализирована, если предыдущие записи были доступны.
записи были доступны.
3. Результаты

Данные были получены от 85 участников исследования, 56 из которых имели материнскую делецию (66%), 14 имели мутацию гена UBE3A (16%), 10 - однородительскую дисомию (12%) и 5 ​​имели дефект центра импринтинга (6%).Это распределение является репрезентативным для АС и соответствует предыдущим докладам. Из 85 субъектов исследования 63 - страдали эпилепсией (74%), в том числе у четверых зарегистрированы инфантильные спазмы.
Однако частота эпилепсии различалась среди генетических подтипов: у субъектов с делецией была более высокая частота эпилепсии (88%) по сравнению с однородительской дисомией (40%), дефект центра импринтинга (40%) и мутацией гена UBE3A (57%). Подробные результаты представлены в Таблице 1.



Распределение субъектов по генетическим подтипам и частота эпилепсии

Когортная группа состояла из 48 мужчин и 37 женщин со средним возрастом 12,4 года, причем самому младшему и самому старшему испытуемым было 3 и 38 лет соответственно.
Двадцать пять (40%) участников исследования прошли курс вальпроевой кислоты, при этом у большинства (67%) наблюдалось сокращение приступов более чем на 90%, а у остальных (33%) снижение как минимум на 50%. Однако восемнадцать из двадцати пяти человек (72%) испытали побочные эффекты - в основном усиление тремора, но также усиление атаксии и снижение общей и/или мелкой сенсорно-моторной функции. Только 10 (40%) субъектов оставались на вальпроевой кислоте и только 2 (8%) на монотерапии, тогда как средняя доза составляла 26,4 (8,7–60,5) мг / кг / день.
Шесть (10%) субъектов прошли курс клоназепама, 3 из которых сообщили о снижении частоты приступов более чем на 90%. У двух (33%) развились побочные эффекты, включая седативный эффект, снижение тонуса и усиление слюнотечения. Двое (33%) остались на терапии клоназепамом, ни один из них не получал монотерапию, несмотря на то, что средняя доза составляла 0,04 (0,01–0,133) мг / кг / день.
Девять (14%) субъектов прошли курс топирамата, трое из которых 3 (33%) сообщили о снижении частоты приступов более чем на 90% и 4 (44%) сообщили о снижении частоты приступов как минимум на 50%. Один человек не переносил лекарство и прекратил его вскоре после появления сыпи. У четырёх (44%) развились побочные эффекты, включая усталость, раздражительность и потерю аппетита. Трое (33%) остались на терапии топираматом, никто не получал монотерапию, тогда как средняя доза составляла 7,22 (2,5-10) мг / кг / день.
Большинство субъектов (n = 42; 67%) прошли курс леветирацетамом с отличной эффективностью. Тридцать шесть из сорока двух субъектов (86%) увидели снижение частоты приступов более чем на 90% после начала приема леветирацетама. Побочные эффекты были отмечены у 21% пациентов и состояли из поведенческих изменений, было также одно сообщение об обострении приступов, но только при более высоких дозах. Тридцать три человека (79%) остались на леветирацетаме, 15 (36%) на монотерапии, в то время как средняя доза составила 56,83 (6.15-210) мг / кг / сут.
Восемнадцать (29%) пациентов прошли курс ламотриджина, а у 16 ​​(89%) частота приступов снизилась более чем на 90%. У трех (17%) развились побочные эффекты, включая поведение, подобное ОКРЛ, тики и проблемы со сном. Двенадцать (67%) продолжали принимать ламотриджин, 5 (28%) получали монотерапию при средней дозе 6,32 (2,5–11) мг / кг / день.
Тридцать два (51%) субъекта прошли курс клобазама, 27 (93%) сообщили о снижении частоты приступов более чем на 90%. Трое (9%) не переносили препарат и перестали его принимать после первых нескольких доз, а у одного появилась сыпь на руке и ноге. Одиннадцать (34%) сообщили о побочных эффектах, включая вялость и агрессию. Двадцать четыре (75%) остались на терапии клобазамом, 10 из них (31%) на монотерапии, при средней дозе 1 (0,18–2) мг / кг / день. По сравнению с другими противоэпилептическими средствами не зафиксировано более частого увеличения дозы при обострении приступов, что указывает на то, что тахифилаксия не была значимым фактором при использовании этого лекарства.
Кроме того, пять или меньше субъектов прошли курсы руфинамида, лакозамида и/или зонисамида с разными результатами. Показатели побочных эффектов и тех, которые могут сохраняться при монотерапии, представлены на рисунке 1. (Рис. 1. Процент испытуемых, продолжающих курс, монотерапия для каждого противоэпилептического препарата (синий), а также процент субъектов, у которых возникли побочные эффекты после добавления противоэпилептических препаратов либо в качестве начальной монотерапии, либо в качестве дополнительного лекарства (красный)). (Для интерпретации ссылок на цвет условных обозначений к рисунку читателю отсылается ссылка на веб-версию этой статьи.)
Двенадцати субъектам было назначено лечение с помощью диеты с низким гликемическим индексом, и все сообщили о снижении частоты приступов, а 10 (83%) сообщили об уменьшении более чем на 90%. На ЛГИТ осталось восемь субъектов. Подробные результаты эффективности всех методов лечения представлены в таблице 2.

Таблица 2
Разбивка изменений частоты приступов при различных видах лечения

4. Обсуждение
У большинства людей с СА приступы развиваются в раннем возрасте. Хотя судороги более часты у лиц с материнскими делециями по сравнению с другими генетическими подтипами, симптоматика приступов сходна для всех подтипов, и различия реакции на различные виды лечения не могут быть точно интерпретированы из-за небольшого размера нашей когортной группы.
Несколько отчетов показало, что вальпроевая кислота является эффективным средством лечения эпилептических приступов у пациентов с СА [18]. Несмотря на то что наши результаты подтверждают, что вальпроевая кислота является эффективным лекарством от судорог при СА, мы обнаружили, что она также усугубляет тремор и ухудшает координацию: 72% участников исследования, получавших вальпроевую кислоту, сообщили, что испытывали эти типы побочных эффектов во время приема лекарства, включая более значительное ухудшение крупной и/или мелкой моторики с потерей способности передвигаться. Почти все пациенты нашей группы, принимавшие вальпроевую кислоту, начали принимать этот препарат еще до того, как попали в клинику. В большинстве случаев они были отлучены от вальпроевой кислоты из-за усиления тремора и ухудшения координации, несмотря на адекватный контроль над приступами. Изменение режима приема лекарств обычно приводило к снижению побочных эффектов, а новые лекарства, на которые они были переведены, имели лучшие общие профили побочных эффектов и аналогичные уровни контроля над приступами. Небольшая часть (8%) субъектов, испытавших вальпроевую кислоту, продолжала монотерапию.
Другим препаратом, который очень часто использовался в нашем исследовании 2009 года, был клоназепам [7]. Наши результаты показывают, что клоназепам имеет аналогичную частоту побочных эффектов в сравнении с клобазамом (выше, чем леветирацетам и ламотриджин) с меньшей эффективностью, хотя это очень маленький размер выборки (n = 6). Только одна треть субъектов оставалась на клоназепаме, ни один из них в настоящее время не получал монотерапию, по сравнению с тремя четвертями пациентов, остающихся на клобазаме, 31% в которых на монотерапии.
В опросе 2009 года было обнаружено, что препараты нового поколения, такие как леветирацетам и ламотриджин, и в меньшей степени топирамат, были так же эффективны, как вальпроевая кислота и клоназепам, с меньшим количеством побочных эффектов. В текущем исследовании было обнаружено, что топирамат менее эффективен, чем другие изученные методы лечения (хотя и с небольшой выборкой n = 9), при этом более половины субъектов, принимавших топирамат, испытали менее чем 90% снижение приступов. Кроме того, у 44% субъектов, принимавших топирамат, появились побочные эффекты, такие как усталость, раздражительность и отсутствие аппетита, что может быть, по крайней мере, частью причины, по которой он был менее эффективным, чем в предыдущих докладах. Только треть субъектов, прошедших курс топирамата, все еще принимали его, ни один из них не получал монотерапию.
Леветирацетам оказался наиболее переносимым препаратом в нашей когортное группе. У 21% участников появились различные поведенческие проблемы во время приема этого препарата, и это поведение исчезло после прекращения приема. Это согласуется с предыдущими сообщениями о поведенческих побочных эффектах леветирацетама среди общего количества людей, страдающих эпилепсией [19]. Леветирацетам также показал высокую эффективность в лечении приступов: у всех субъектов наблюдалось снижение частоты приступов по крайней мере на 50%, а у 88% субъектов - снижение более чем на 90%. Несмотря на это, только 15 (36%) пациентов оставались на монотерапии леветирацетамом, в то время как 18 (43%) предпочли комбинационную терапии, что указывает на то, что леветирацетам может быть наиболее эффективным при добавлении к другим противоэпилептическим препаратам из этой категории. Ламотриджин имел профиль побочных эффектов, схожий с профилем леветирацетама, при этом у 17% субъектов наблюдались побочные эффекты, и он оказался не менее эффективным, чем вальпроевая кислота, если не более [7]. Шестнадцать из 18 (89%) субъектов, принимавших Ламотриджин, отметили снижение частоты приступов более чем на 90%, но только 5 (28%) были на монотерапии. В серии случаев сообщается об аналогичной эффективности ламотриджина у пяти пациентов с СА [20].
Клобазам - еще один хорошо переносимый препарат, который совсем недавно стал доступен в Соединенных Штатах. Тридцать четыре процента субъектов, принимавших клобазам, сообщили о некоторых побочных эффектах - в основном сонливости и, реже, возбуждении. Сообщалось, что 75% пациентов продолжали принимать клобазам, а 31% - монотерапию без явных побочных эффектов. Очень мало опубликовано об использовании клобазама для лечения эпилепсии при СА, но было высказано предположение, что агонисты ГАМК становятся все более эффективными в этой категории, учитывая расположение генов ГАМКА-рецепторов в критической области СА [21,22].
Диета с низким гликемическим индексом оказалась очень эффективной в борьбе с приступами у пациентов с СА. В нашей когортной группе 9 из 12 (75%) субъектов, придерживающихся ЛГИТ, продемонстрировали снижение частоты приступов на 90% или более. Опять же в большинстве случаев ЛГИТ использовался в сочетании с одним или несколькими противоэпилептическими препаратами, чаще всего с клобазамом. Это подтверждается небольшим дополнительным испытанием ЛГИТ при СА. [23]. Шесть субъектов в этой когортой группе были частью дополнительного исследования ЛГИТ, проведенного в нашей клинике, и подробные результаты были опубликованы в 2012 году: у четырех из шести детей отмечалось снижение судорог на 90%, а у одного - на 50–90% [23].
Поскольку в нашем исследовании рассматривались только те лекарства, которые мы прописали, эффективность, отмеченная в нашей когортной группе, вероятно, преувеличена, поскольку многие из прописанных противоэпилептических препаратов были добавлены к уже применяемым ПЭП, и эти показатели эффективности выше, чем описывалось ранее [7]. Эти показатели не отражают точную эффективность каждого лекарства в качестве монотерапии, поскольку эпилепсия у детей с СА трудно поддается лечению, и большинство детей получают несколько ПЭП. Скорее, они лучше отражают их эффективность по отношению друг к другу. В будущем необходимо провести полноценные исследования эффективности различных ПЭП в качестве монотерапии при СА. Более того, во всех случаях, кроме одного, начало терапии вальпроевой кислотой проводилось до их посещения клиники, поскольку мы обычно не назначаем ее в качестве лечения первой линии из-за ее профиля побочных эффектов, поэтому у некоторых из этих испытуемых поначалу могли быть лучшие реакции. Наши результаты показывают изменяющуюся тенденцию использования ПЭП при СА. В исследовании, опубликованном в 2009 г. (данные собраны в 2006–2007 гг.), семьи (в основном из США) указали, что вальпроевая кислота является наиболее часто назначаемым ПЭП (62%), в то время как клоназепам (34%) и топирамид (30%) также довольно часто назначались, а ламотриджин (24%), леветирацетам (20%) и клобазам(4%) применялись реже. Это контрастирует с использованием в нашей клинике вальпроевой кислоты (39,7%, но почти все прописаны до первого посещения клиники), клоназепам (9,5%) и топирамид (14,3%) по сравнению с ламотриджином (28,6%), леветирацетамом (66,7%) и клобазамом (50,8%). Поскольку это было ретроспективное исследование, проведенное с использованием только данных из нашей клиники для обеспечения точности, имелись некоторые ограничения, особенно отсутствие данных, полученных до первого визита, и вмешивающийся фактор, что пациенты уже принимали лекарства, когда были добавлены эти ПЭП.


5. Заключение
Таким образом, наша когортная группа из 85 человек с СА показывает распространенность эпилепсии на уровне 74%, что согласуется с упоминаниями в публикациях ранее. Распространенность эпилепсии в нашей когортной группе может отличаться от фактической распространенности, поскольку клиника синдрома Ангельмана при Массачусетской больнице общего профиля находится в ведении детского эпилептолога и, следовательно, может привлекать больше пациентов, которые специально обращаются за лечением приступов, и потому что у самых маленьких пациентов в нашей когортное группе просто, возможно, еще не развились судороги. В большом исследовании, опубликованном в 2009 году, препараты нового поколения, такие как леветирацетам и ламотриджин (и в меньшей степени топирамид), показали аналогичную эффективность с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с более классическими ПЭП, такими как вальпроевая кислота и клоназепам. Наши результаты подтверждают эти выводы, поскольку и леветирацетам, и ламотриджин показали лучшую эффективность, чем вальпроевая кислота и клоназепам, с меньшим количеством побочных эффектов, чем клоназепам, и значительно меньшим количеством побочных эффектов, чем вальпроевая кислота. Топирамат был почти так же эффективен, как леветирацетам и ламотриджин в исследовании, но с более высокой частотой побочных эффектов, а в текущем исследовании частота побочных эффектов снова была заметно выше, что, вероятно, объясняет более низкий уровень эффективности. Клобазам не был доступен в США на момент проведения исследования, поэтому данных по этому препарату было недостаточно. Наши результаты показывают, что клобазам очень эффективен с профилем побочных эффектов, аналогичным клоназепаму, и намного более благоприятным, чем вальпроевая кислота. Кроме того, ЛГИТ остается эффективным средством лечения судорог при СА с отличным профилем побочных эффектов. Для получения более точных результатов потребуется крупномасштабное многоцентровое исследование для оценки эффективности новых ПЭП и диетической терапии в этой конкретной популяции, особенно для точной оценки эффективности противоэпилептических препаратов в качестве монотерапии

Научное исследование.

Миоклония при синдроме Ангельмана

Сара Ф. Поллак 1, Оливия Р. Грокотт 1, Кимберли А. Паркин, Анна М. Ларсон, Рональд Л. Тиберт ⁎

Клиника синдрома Ангельмана, Массачусетская больница общего профиля, Бостон, Массачусетс, США

Первоисточникhttps://www.epilepsybehavior.com/article/S1525-5050(17)30620-0/fulltext

Аннотация

Синдром Ангельмана (СА) - это нейрогенетическое импринтинговое расстройство, вызванное потерей наследуемого по материнской линии гена Ube3a, которое характеризуется генерализованной эпилепсией, ограниченной экспрессивной речью, дисфункцией сна и двигательными расстройствами. Миоклонические приступы часто являются первым типом приступов, и миоклонический статус, связанный с регрессом в развитии, может возникнуть в первые несколько лет жизни. Кроме того, были редкие сообщения о продолжительных эпизодах миоклонии без электрографической корреляции у взрослых с СА. Для выявления и характеристики миоклонических приступов и эпизодов неэпилептического миоклонуса были ретроспективно проанализированы медицинские записи 200 человек, наблюдавшихся в клинике синдрома Ангельмана при Массачусетской больнице общего профиля и Центре аутизма Лурье. Миоклонические судороги были зарегистрированы у 14% лиц с дебютом в возрасте до 8 лет. Это кратковременные эпизоды, за исключением случаев, когда у человека наблюдался миоклонический статус, а электроэнцефалографы не показывают интерктальной генерализованной спайковой и волновой активности. Неэпилептическая миоклония встречается у 40% людей старше 10 лет, и его распространенность с возрастом увеличивается. Эпизоды неэпилептической миоклонии возникают в период полового созревания или позже, с дебютом в возрасте от 10 до 26 лет. Эти эпизоды были зафиксированы на 5 видео электроэнцефалографии и не имели электрографического коррелята. Они могут длиться от нескольких секунд до нескольких часов, всегда возникают в руках и у некоторых людей распространяются на лицо и все конечности. Эпизоды неэпилептической миоклонии имеют дискретное начало и конец, не имеют постиктального периода и не связаны со значительным изменением сознания или регрессом в развитии. Эти эпизоды могут быть трудно излечимы и часто резистентны к препаратам; однако у некоторых людей отмечались улучшения после приема леветирацетама, клобазама и клоназепама. Миоклонические приступы распространены при СА, обычно у маленьких детей и связанны с эпилептиформными изменениями на ЭЭГ. Длительные эпизоды связаны с регрессом в развитии. Напротив, неэпилептическая миоклония обычно начинается в подростковом или юношеском возрасте и не имеет корреляции на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), изменений сознания или регресса, но может значительно повлиять на качество жизни.
© 2018 Elsevier Inc. Все права защищены.

1. Введение

Синдром Альгельмана (СА) - это нейрогенетическое расстройство, вызванное потерей наследуемого от матери гена Ube3a, который кодирует убиквитиновый белок лигаза Е3А [1-3]. Ube3a отпечатывается в головном мозге и передаетсяв мозжечок, клетки Пуркинье, обонятельные тракты и гиппокамп [4,5]. Неврологический фенотип включает симптоматическую, генерализованную эпилепсию, дисфункцию сна, когнитивные нарушения, отсутствие или ограниченную языковую экспрессивность и двигательные расстройства [6].
Двигательное расстройство при СА включает задержку крупной и мелкой моторики, атаксическую походку, коактивацию агонисто-антагонистических групп мышц, тремор и аберрантный тон [7,8]. Движения конечностей имеют отрывисто-прерывистый характер и часто довольно стереотипны. Естественная история аберрантных движений в основном неизвестна, но сообщалось, что тремор при СА усиливается с возрастом [9]. Помимо типичного тремора и атаксии, Харборд описал двух взрослых с СА, у которых развились симптомы паркинсонизма,
в том числе и ригидность зубчатого колеса, и брадикинезия; эти симптомы впоследствии отреагировали на дофаминергическое лечение [10].
Симптомы первичных приступов при СА включают атипичные абсансы, генерализованные тонико-клонические, атонические и миоклонические приступы [11]. Миоклонические приступы являются наиболее распространенным типом при первичном обращении, но люди часто испытывают несколько типов приступов в течение своей жизни [5,12]. В дополнение к миоклоническим приступам у людей с СА может развиться миоклонический эпилептический статус, который также описывается как миоклонический статус при непрогрессирующих энцефалопатиях (МСНЭ). Эта эпилептическая энцефалопатия обычно возникает в первые годы жизни и связана со снижением взаимодействия и когнитивной регрессией. Паттерн электроэнцефалограммы (ЭЭГ) состоит из генерализованных ритмических разрядов, соответствующих эпилептическому статусу [13-19].
В отличие от миоклонических приступов и миоклонического эпилептического статуса сообщалось, что у пожилых людей с СА наблюдались продолжительные эпизоды миоклонии без корреляции ЭЭГ, которые ранее были описаны как кортикальный миоклонус [16]. У людей могут возникать периодические эпизоды продолжительных нерегулярных подергиваний, как правило, одной или несколько конечностей, которые различаются по продолжительности и не связаны со значительными изменениями сознания или когнитивной регрессии. Важно отметить, что эти эпизоды не имеют иктального коррелята на ЭЭГ [16,20-22]. По мере того, как количество взрослых людей с подтвержденным диагнозом СА продолжает расти, увеличивается и распространенность эпизодов неэпилептической миоклонии (НЭМ). Целью данного исследования было дальнейшее описание эпизодов миоклонуса как эпилептического, так и неэпилептического у большой популяции людей с СА.

2.Материалы и методы

С июля 2008 года по август 2016 года был проведен ретроспективный обзор медицинских записей для 200 человек, наблюдавшихся в клинике синдрома Ангельмана при Массачусетской больнице общего профиля и центре аутизма им. Лурье. Данные были собраны в ходе консультаций с новыми пациентами и из последующих клинических записей, написанных исключительно доктором Рональдом Тибертом в дополнение к обзору нейрофизиологических диагностических отчетов. Исключение из исследования отдельных лиц объяснялось следующими причинами: тринадцать из них имели клинический диагноз СА; для одного, потому что генетическое исследование было неполным; и для одного, потому что диагнозы как СА, так и церебральный паралич были подтверждены на основании  родовой травмы. В результате осталась группа из 185 человек с генетически подтвержденным диагнозом СА и отсутствием другой этиологии двигательных расстройств.Был установлен возраст, пол и генетический подтип всех участников исследования. Возраст указан по завершении сбора данных в августе 2016 года.
Собранные данные о миоклонических приступах включали возраст дебюта приступов, описание эпизодов  и эффективность лечения. Один человек был исключен из этого этапа исследования из-за недостаточной информации относительно истории приступов. Возраст дебюта приступовбыл известен для 26/27 человек с миоклоническими приступами, продолжительность – 6/27 человек и частота 16/27 человек. Поскольку для диагностики эпилепсии при синдроме Ангельмана достаточно анамнеза и интерактальной активности, то видео ЭЭГ редко использовались для фиксации событий. Диагноз миоклонических приступов ставился на основании истории болезни с наблюдением за событиями в клинике или на видео или без него, а также с интерктальными генерализованными спайками и волновыми разрядами на стандартной ЭЭГ.  Данные, собранные относительно эпизодов НЭМ, включали возраст дебюта приступов, частоту, продолжительность, описание эпизодов, результаты ЭЭГ во время и между событиями, а также применяемые методы лечения, их эффективность и побочные эффекты.
Продолжительность эпизодовбыла известна у 29/35 человек, частота – у 30/35 человек, лечение – у 34/35, а возраст дебюта – у 27/35 человек.Диагноз НЭМ был поставлен исходя из клинической картины, сосредоточенной на сохраненном сознании, отсутствии постиктального периода, продолжительности эпизода и типичной картины начала движений в руках, временами распространяющегося на лицо и нижние конечности. Большинство этих эпизодов были засвидетельствованы либо в клинике, либо в отделении неотложной помощи, либо на видео, а эпизоды у 11/35 были зафиксированы на длительной ЭЭГ.
Тяжесть НЭМ классифицировалась по частоте и продолжительности эпизодов. Частота подразделялась на три периода времени: ежедневно – определяется как происходящее каждый день, включая несколько эпизодов в день; еженедельно – определяется как происходящее не реже одного раза в день, но не реже одного раза в неделю; и спорадические – определяются как происходящие не каждую неделю, а как минимум несколько раз в год. Продолжительность эпизодов была распределена на 4 категории: секунды – определяются как короткие эпизоды, которые в среднем  длятся короче 1 минуты; минуты – определяются как эпизоды, которые в среднем длятся 1 минуту или дольше, но обычно короче 1 часа; более 1 часа – определяются как эпизоды, которые обычно длятся более 1 часа без перерывов, но не составляют большую часть часов бодрствования человека; и почти постоянный – определяются как эпизоды, которые длятся большую часть времени бодрствования человека. Частота и продолжительность указаны как те, которые имели место до начала эффективного лечения и были классифицированы на основе типичных эпизодов, с которыми каждый пациент сталкивается наиболее часто.
Эффективность испытанных противоэпилептических препаратов (ПЭП) была разделена на 4 группы: улучшение более чем на 90%, улучшение от 50 % до 90%; улучшение менее 50%; и никакого улучшения или ухудшение эпизодов. Любой ПЭП, который усугубил эпизоды после принятия, был отмечен в результатах.
Данное исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом Массачусетской больницы общего профиля.


3.Результаты

3.1 Демографические характеристики (анкетные данные)
Когортная группа включала 185 человек, 102 (55%) мужского пола и 83 (45%) женского, возраст от 1 до 44 лет, средний возраст участников 13 лет. В нашей когортной группе 121 человек с материнской делецией хромосомы 15q11.2-13.1, 26 (14%) имели мутацию Ube3a, 30 (16%) - однородительскую дисомию, 6 (3%) -  дефект центра импринтинга и 2 (1%) - мозаицизм.

3.2. Миоклонические приступы

В анамнезе миоклонические судороги были зарегистрированы у 27 (15%) из 185 человек ираспределены между 15 (55%) мужчинами и 12 (44%) женщинами. У 20 человек (74%) была делеция, у 3 (11%) - однородительская дисомия, у 3 (11%) была мутация  в гене Ube3a и у 1 (4%) был дефект центра импринтинга. Из этих 27 человек у 21 были миоклонические приступы, у 2 - миоклонические приступы абсанса, у 2 - миоклонически-атонические приступы, у 1 - миоклонический статус при непрогрессирующих энцефалопатиях (МСНЭ) и у 1 были как миоклонические, так и миоклонические приступы абсанса. Возраст дебюта заболевания варьировался от менее 1 года до 8 лет, при этом 18 (78%) сообщили о начале заболевания в возрасте до 5 лет. Пять зарегистрированных эпизодов продолжались всего несколько секунд, и только один сообщил о постоянном миоклоническом треморе из-за миоклонического статуса. Семь человек сообщили о ежедневных или почти ежедневных эпизодах, 5 сообщили о спорадических эпизодах, определяемых как происходящие от месяца до года, и 4 сообщили о миоклонических приступах только на фоне болезни. Миоклонические приступы диагностировались на основании истории болезни и интерктальной генерализованной спайковой и волновой активности на ЭЭГ, поскольку видеоЭЭГ редко требовалось для диагностики и лечения их эпилепсии.


3.3. Неэпилептический миоклонус

Из 185 человек НЭМ были зарегистрированы у 35 (19%). Он был равномерно распределен между 18 (51%) мужчинами и 17 (49%) женщинами в возрасте от 11 до 44 лет. Двадцать два (79%) из этих людей имели делецию, 9 (32%) имели мутацию гена Ube3a, 3 (11%) - однородительскую дисомию  и 1 (4%) дефект центра импринтинга. Определенная на момент сбора данных распространенность неэпилептической миоклонии увеличивается с возрастом, при этом в нашей когортной группе не было лиц младше 11 лет с НЭМ, 15 (29%) в возрасте от 11 до 20 лет, 14 ( 54%) в возрасте от 21 до 30 лет, 4 (50%) в возрасте от 31 до 40 лет и 2 (100%) старше 40 лет (рис. 1).
Возраст наступления этих эпизодов  составлял от 10 до 26 лет. Большинству испытуемых было от 11 до 20 лет. Только у 1 человека (4%) НЭМ дебютировал в возрасте до 11 лет, у 19 (70%) в возрасте от 11 до 20 лет, у 7 (26%) в возрасте от 21 до 30 лет, а у остальных 8 нет данных о возрасте  начала НЭМ (рис. 2).
Эпизоды  НЭМ, происходящие у людей в возрасте до 20 лет, различались по продолжительности: от нескольких секунд до нескольких минут, за исключением одного человека, сообщившего о почти постоянном миоклонусе. Из 13 человек в возрасте до 20 лет 8 сообщили об эпизодах продолжительностью всего несколько секунд, 4 сообщили об эпизодах продолжительностью около минуты и 1 сообщил о почти постоянных эпизодах. Из 16 человек старше 20 лет 7 (44%) пережили приступы продолжительностью более 1 часа, 4 пережили эпизоды продолжительностью более минуты, а остальные 5 сообщили о НЭМ продолжительностью всего несколько секунд (рис. 3). У большинство людей эти эпизоды происходят ежедневно или часто, и только 11 человек (37%) сообщают о спорадических случаях. Когда когортная группа была разделена по возрасту, у большей части людей старше 20 лет  случались дневные или еженедельные НЭМ по сравнению с людьми до 20 лет (13 (76%) и 6 (50%), соответственно) (рис. 4). Эпизоды НЭМ, как минимум, всегда затрагивают руки и часто распространяются на конечности, при этом 11 из 28 (40%) также сообщили об поражении либо рук, либо обеих рук и ног. Один человек сообщил о распространении миоклонуса только на лицо, 3 человека сообщили о распространении на лицо и конечности, а 1 сообщил о распространении по всему телу (рис. 5). Все события имеют дискретное начало и конец, так как ни один из этих людей не испытывал случайных рывков в течение дня. Члены семьи, ставшие свидетелями этих событий, не сообщили о послесудорожном  замешательстве, хотя события могут вызвать утомление, и заявили, что во время событий сознание сохранялось.
 
          3.4. ЭЭГ неэпилептического миоклонуса

Длительный мониторинг ЭЭГ был проведен у одиннадцати человек с НЭМ. В нашем учреждении было выполнено три видеоЭЭГ; они зафиксировали несколько эпизодов миоклонуса, которые не имели корреляции по ЭЭГ. Двум другим пациентам проводили видеоЭЭГ в сторонних учреждениях, которые, как сообщалось, фиксировали несколько типичных миоклонических событий каждого человека, опять же ни один из которых не коррелировал с ЭЭГ. Наконец, семи пациентам были выполнены амбулаторные ЭЭГ, пяти - в сторонних учреждениях и двум - в нашем учреждении, все фиксировали события миоклонуса, ни один из них не имел корреляции ЭЭГ. На видеоЭЭГ из нашего учреждения не было зафиксировано приступов, а в отчетах внешних учреждений не было зафиксировано никаких приступов.

3.5. Лечение неэпилептического миоклонуса
 
Эти эпизоды НЭМ трудно поддаются лечению и часто рефрактерные к лекарственным препаратам. Эффективными в лечение НЭМ у некоторых субъектов нашей когортной группы оказались  клобазам (CLB), леветирацетам (LEV) и клоназепам (CLZ). Из 35 человек, у которых были эпизоды НЭМ, у 7 эпизоды были легкими и/или достаточно редкими для назначения лечения, 1 больше не нуждался в лекарствах, поскольку эпизоды со временем стали незначительными, и 1 лечился другими противоэпилептическими препаратами от приступов, но не вносил никаких изменений, чтобы конкретно контролировать НЭМ. Для остальных 26 человек количество испытанных лекарств варьировалось от 1 до 8, в среднем 3 лекарства. Примечательно, что 3 человека, которые принимали только одно лекарство от НЭМ, начали лечение совсем недавно, и их НЭМ является легким. Из 35 человек у 17 (49%) были эпизоды, которые в настоящее время хорошо контролируются, но все еще происходят, а у 18 (51%) эпизоды продолжают мешать жизнедеятельности.
Наиболее часто применяемые и наиболее эффективные препараты в нашей когортной группе - леветирацетам, клобазам и клоназепам, а также лоразепам и диазепам по мере необходимости. Девятнадцать человек получали леветирацетам, 6 из которых (32%) сообщили об улучшении на 90%, 10 (53%) сообщили об улучшении на 50–90% и 3 (16%) сообщили об улучшении на 50%. У одного человека наблюдалось ухудшение эпизодов при приеме генерической формы леветирацетама, которое улучшилось до N90% при переходе на торговую марку Keppra (этот человек включен в 6 человек, у которых наблюдалось улучшение 90%). Проблемы с поведением были зарегистрированы у 6 человек, один из которых показал некоторое улучшение с течением времени, а другой пострадал только от высоких доз. Генерическая форма леветирацетама, по сравнению с торговой маркой Keppra, была причиной возникновения  агрессии у одного человека.
Тринадцать человек получали клобазам, 4 из которых (31%) сообщили об улучшении на 90%, 5 (38%) сообщили об улучшении на 50–90%, а 2 (15%) сообщили об улучшении на 50%. Эффективность не могла быть определена для 2 человек, поскольку прием препарата был прерван: у одного из-за сильной усталости, а другого из-за возбуждения. О седации сообщили 4 человека, из которых 3 прекратили лечение, а один пострадал только от более высоких доз.
Четырнадцать человек получали клоназепам, 1 из которых (7%) сообщил об улучшении на 90%, 8 (57%) сообщили об улучшении на 50–90% и 5 (36%) сообщили об улучшении на 50%. Сообщалось об утомляемости и затрудненном передвижении у одного из этих пациентов.
Бензодиазепины, принимаемые по мере необходимости в начале миоклонических эпизодов, обычно были эффективными; три человека показали улучшение после приема лоразепама, и четыре человека - после приема диазепама. У одного из этих людей также наблюдалось положительная динамика при приеме ежедневной дозы лоразепама, но это лечение не могло продолжаться в долгосрочной перспективе.
Четыре других препарата использовались для лечения НЭМ реже с различной эффективностью. Из 12 человек, которые пробовали вальпроевую кислоту, 7 сообщили об улучшении состояния на 50%, но большинство людей прекратили прием этого лекарства из-за побочных эффектов. Из 8 человек, испытавших ламотриджин, 1 сообщил об улучшении состояния на 50%, а 7 не сообщили о положительной динамике. Из 4 человек, испытавших зонисамид, 1 сообщил об улучшении на 50%, а 3 не сообщили об улучшении. У одного пациента, получавшего зонисамид, появился побочный эффект в виде утомляемости. Наконец, из 3 человек, испытавших руфинамид, 1 сообщил об улучшении на 50%, а 2 не сообщили об улучшении. Побочные эффекты руфинамида включали сонливость у одного человека и желудочно-кишечные симптомы у другого человека, которые привели к прекращению лечения.
Наконец, 5 человек использовали диетическую терапию для НЭМ. У четырех было начальное, но временное улучшение миоклонуса, у одного на кетогенной диете и у трех на лечении с низким гликемическим индексом (ЛГИТ).Один человек видел некоторое устойчивое улучшение на кетогенном рационе.
 
4. Обсуждение
 
Поскольку первое диагностированное  поколение детей с диагнозом СА сейчас вступает во взрослую жизнь, появляется все больше сообщений о продолжительных эпизодах тремора, клинически соответствующих миоклонусу. Эти эпизоды, хотя клинически сходны с миоклоническими приступами по своей семиологии, отличаются по своим проявлениям от миоклонических приступов, наблюдаемых в детстве. Миоклонические приступы распространены у маленьких детей с СА  (обычно начинаются в возрасте 2–3 лет) и встречаются у 12–50% детей в общей популяции с СА [11,22,23]. Точно так же у 14% нашей когортной группы были диагностированы миоклонические приступы, а возраст дебюта приступов варьировался от менее 1 года до 8 лет, при этом большинство сообщало о начале в возрасте 5 лет. Миоклонические приступы имеют короткую продолжительность, обычно длятся несколько секунд, а иногда до 1 мин.
В то же время эпизоды НЭМ могут длиться от нескольких секунд до нескольких часов и иметь гораздо более поздний дебют либо в подростковом, либо в юношеском возрасте. Из 27 человек, у которых был известен возраст дебюта, он колебался от 10 до 26 лет, при этом большинство сообщило о начале заболевания в возрасте от 11 до 20 лет. В отличие от миоклонических приступов или эпизодов миоклонического статуса эти продолжительные эпизоды миоклонии не связаны со значительными изменениями сознания, регрессом навыков или постиклоническим периодом. Во время эпизодов НЭМ всегда кажется, что поражены руки, и миоклонус часто распространяется на верхние и/или нижние конечности, а иногда и на лицо.
И эпилептические, и неэпилептические миоклонии, по-видимому, поражают людей с СА всех генетических подтипов. Трое из наших пациентов имели историю миоклонических приступов  и в настоящее время испытывают НЭМ, и, похоже, нет корреляции между наличием миоклонических приступов в детстве и возникновением НЭМ в более позднем возрасте.
На сегодняшний день существует очень мало информации в литературе в отношении эпизодов длительного тремора у подростков и взрослых с СА. Кортикальные миоклонии были впервые описаны  Guerrini et al. в когортном исследовании из 11 человек в возрасте от 3 до 28 лет [16]. Интересно, что начало кортикальной миоклонии варьируется от 8 месяцев до 12 лет, что отличается от наших данных о начале появления приступов в возрасте от 10 до 26 лет. Однако, как и в нашем исследовании, мониторинг ЭЭГ не показал эпилептиформной активности во время эпизодов миоклонии.  Guerrini et al.   использовали метод обратного усреднения, чтобы определить, что миоклонус является кортикальной миоклонией.
Эта методика была недоступна нам при рутинном тестировании, поэтому мы можем определить только то, что она неэпилептическая; мы не можем с уверенностью определить, является ли миоклония кортикальной, хотя это, вероятно, так. Совсем недавно Goto et al. сообщили о корковом миоклонусе у 4 человек в возрасте от 3 до 38 лет с мутациями UBE3A [24]. Сообщалось, что у двух людейв возрасте 15 и 38 лет наблюдались более длительные эпизоды миоклонии: от 10 до 15 минут у одного человека, и до 3-4 часов у другого. Эпизоды были связаны с изменением фоновой активности ЭЭГ у одного человека, но не эпилептика. Эпизоды другого субъекта иногда были связаны с неэпилептиформным коррелятом ЭЭГ, но в других случаях наблюдалось отсутствие изменений в ЭЭГ. Хотя наше исследование не выявило корреляции ЭЭГ среди наших участников, миоклонические эпизоды у этих двух людей в исследовании  Goto et al. кажутся наиболее совместимыми с 35 людьми с НЭМ в нашем исследовании.
Степень тяжести НЭМ широко варьируется; однако, похоже, что с возрастом НЭМ не имеет тенденции к ухудшению с точки зрения частоты, продолжительности и количества пораженных участков тела. Шести участникам из нашей группы не назначалось лечение из отсутствия необходимости в нем. Однако те, кто решил лечить эти эпизоды НЭМ, обнаружили, что эти эпизоды трудно поддаются лечению и зачастую резистентны к препаратам . 28 человек, начавших лечение, попробовали от 1 до 8 лекарств, в среднем 3 из них были опробованы ранее. Эпизоды хорошо контролировались только у 13 из этих 28 человек (46%). В целом, наиболее эффективными методами лечения в нашей когортной группе были леветирацетам, клобазам и клоназепам. Кроме того, сообщалось, что лоразепам и диазепам, принимаемые по мере необходимости в начале эпизодов, были эффективными для улучшения НЭМ у всех людей, принимавших их, хотя и не во всех эпизодах. Все эти препараты в целом хорошо переносились, хотя сообщалось об усталости при лечении как клобазамом, так и клоназепамом. Сообщалось о поведенческих побочных эффектах при применении леветирацетама; однако улучшение было отмечено с течением времени при изменении дозы или от перехода на торговую марку Keppra. В другом исследовании коркового миоклонуса леветирацетам был эффективен у 2 из 3 человек, начавших лечение [24]. В нашем исследовании другие лекарства, которые использовались с различной эффективностью, включают вальпроевую кислоту, лакосамид, зонисамид, ламотриджин и руфинамид, но ни одно из этих лекарств не было особенно эффективным.
В дополнение к лекарствам один человек начал кетогенную диету, а трое начали ЛГИТ; все сообщили о некотором улучшении в начале лечения, но эффективность оказалась временной для всех, кроме одного человека. При такой небольшой группе и короткой продолжительности лечения трудно адекватно определить эффективность диетической терапии для НЭМ . Наиболее эффективными лекарствами от НЭМ, по-видимому, являются те, которые чаще всего используются для лечения миоклонических приступов, особенно леветирацетам и бензодиазепины, хотя ни одно из этих лекарств не имеет высокой эффективности. Бриварацетам стал доступен недавно и может иметь такие же преимущества, как и леветирацетам, но он применяется не достаточно долго,  чтобы собрать какие-либо данные для этой публикации. Этиология этих длительных эпизодов миоклонии, хотя и неэпилептическая, остается неизвестной. Неясно, являются ли они компонентом двигательного расстройства, связанного с СА, или же НЭМ - дегенеративный симптом, который со временем ухудшается. Хотя в целом эпизоды, по-видимому, более легкие и более короткие по продолжительности у более молодых людей, наша когортная группа  слишком мала, чтобы сделать вывод о том, ухудшается ли миоклонус со временем, особенно при отсутствии лечения, или остается стабильным, при этом некоторые люди переживают более тяжелые эпизоды, чем другие. Точно так же лечение, по-видимому, облегчает симптомы, но необходимы в будущем исследования, чтобы определить, влияет ли лечение на общее прогрессирование миоклонии. 2 субъекта старше 40 лет имеют НЭМ, но без явного регресса или потери навыков. Это очень маленький размер выборки, но отсутствие регрессии обнадеживает.
Этому исследованию присущи несколько сбивающих с толку факторов. Все пациенты были осмотрены в центре третичной помощи по поводу эпилепсии и СА. Поэтому вполне вероятно, что пациенты, обращающиеся в нашу клинику, могут иметь более тяжелые фенотипы. Таким образом, НЭМ может быть более распространенным, чем показывают наши результаты, и может быть более мягким в целом, поскольку многие люди переживают более легкие эпизоды, которые не мешают повседневной жизни и в связи с которыми они не обращались за лечением. Кроме того, эти эпизоды похожи на приступы и часто характеризуются как таковые, особенно если во время событий не проводится ЭЭГ, что снова приводит к занижению данных. Кроме того, поскольку эти данные были собраны в рамках клинической практики, видеоЭЭГ-подтверждения миоклонических приступов не было, хотя наблюдались интериктальные аномалии, а НЭМ был зафиксирован на длительной ЭЭГ только у 11 из 35 субъектов. Таким образом, мы полагались на клинические проявления и результаты интериктальной ЭЭГ для диагностики всех миоклонических приступов и большинства НЭМ.  Необходимо провести в будущем исследования для дальнейшей характеристики проявления и естественной истории эпизодов НЭМ.
 
5. Заключение
По мере увеличения числа взрослых с генетически подтвержденным СА мы видим, что все больше и больше людей имеют длительные эпизоды миоклонии, которые с возрастом становятся все более распространенными. Эти события имеют дискретное начало и конец и могут длиться часами при сохраненном сознании и отсутствии четкого послесудорожного периода. Для тех, у кого эти эпизоды были зафиксированы во время видеоЭЭГ-мониторинга, не было обнаружено корреляции ЭЭГ, что указывает на то, что эти события неэпилептические и, вероятно, являются частью двигательного расстройства, связанного с СА, которое также включает тремор и атаксию. Они отличаются от миоклонических приступов своей продолжительностью, уровнем сознания, возрастом начала и корреляцией ЭЭГ. Эти явления могут быть невосприимчивыми к лечению, но некоторым людям помогли леветирацетам, и бензодиазепины, и клобазам. Необходимы более масштабные проспективные исследования для дальнейшей характеристики этих явлений и оценки потенциальных методов лечения.